venerdì, Settembre 30, 2022
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Leucemie mieloidi: alterata la struttura tridimensionale del Dna

Dalla riprogrammazione cellulare nuove speranze di cura

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Nuove speranze di cura per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (una delle patologie tumorali del sangue meno rispondenti alle attuali terapie) ma nel mirino ci sono anche altre neoplasie solide le cui cellule hanno in comune con le prime una particolare alterazione della struttura del Dna che offre una innovativa prospettiva di cura basata sulla riprogrammazione della funzionalità cellulare anziché la sua distruzione come avviene con gli attuali farmaci (sia la chemio che l’immunoterapia).

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Lo studio, tutto italiano, è stato condotto da un gruppo di ricercatori guidato da Lucia Altucci, ordinario di Patologia generale, oncologia molecolare ed epigenomica dell’Ateneo Vanvitelli di Napoli (nell’ambito del dipartimento di Medicina di precisione) ed è stato svolto in collaborazione con il Biogem di Ariano Irpino e il Netherlands Cancer Institute, un centro di ricerca olandese dove ha lavorato Nunzio del Gaudio un cervello rientrato stabilmente a Napoli, tra gli autori principali della ricerca. Il lavoro è stato pubblicato su Molecular Cancer e mira, come detto, alla riprogrammazione cellulare dei tumori sia solidi che del sangue.

“Il nostro lavoro – spiega Altucci – si è concentrato su una proteina iperespressa in questi tumori denominata CBX, capace di alterare la struttura tridimensionale del Dna, quella che chiamiamo cromatina”. Qui vale la pena fare una piccola spiegazione: immaginiamo il Dna come il filo di un telefono ripiegato a spirale e appiano a un secondo filo anch’esso a spirale. Facendo girare su se stesso uno dei capi dei due fili si crea un groviglio sempre più complesso che forma una superspirale e poi una matassa. L’informazione è così regolata non soltanto dall’informazione che in questa matassa è impressa come codice genetico ma dalla possibilità stessa che un lettore o traduttore possa entrare al suo interno e leggere le istruzioni. Ebbene il ruolo di questa proteina traduttrice che, mettiamo, normalmente legge le istruzioni in spagnolo e le traduce in italiano poiché troppo presente inizia a tradurre a casaccio pescando nell’intera matassa frammenti di frasi tra cui alcune promuovono la crescita tumorale facendo insomma perdere alle cellule le corrette informazioni trasformandole e favorendo l’insorgenza e la progressione della leucemia mieloide acuta. In pratica nello studio, i ricercatori partenopei hanno osservato che le cellule leucemiche mostrano livelli di questo interprete più alti.
«L’aumentata espressione di CBX2 – spiega il primo firmatario dello studio Nunzio Del Gaudio – impedisce il corretto flusso di informazioni e istruzioni di diversi geni presenti all’interno del groviglio impedendone la trascrizione. Molte di queste informazioni perse o alterate riguardano attività e funzioni aventi una forte attività antitumorale».

C’è tuttavia una possibilità di riparazione: come quando il computer o un’App vanno in stallo si tratta di riavviare o resettare il programma agendo sulla riduzione dei livelli della proteina CBX2 nelle cellule tumorali. Ciò sperimentato su cellule del midollo, modelli organoidi e animali è stato in grado di inibire la proliferazione tumorale e innescare i meccanismi di morte cellulare programmata che eliminano le cellule alterate ripristinando la funzione persa e a cui il tumore è in grado di sfuggire. «Il nostro studio identifica CBX2 come un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per lo sviluppo di nuove terapie tumorali», conclude la coordinatrice del gruppo di ricerca Lucia Altucci, inoltre, in laboratorio sono già in corso disegni sperimentali volti a sviluppare nuove molecole capaci di inibire l’attività di CBX2».

La modifica non necessariamente riconducibile ad una singola mutazione come spesso avviene nel cancro ma che in questo caso investe la struttura tridimensionale del genoma umano ossia quella che gli addetti ai lavori chiamano “epigenoma”. Per intenderci l’alterazione non è (o forse non solo, non è ancora chiaro) nella sequenza di lettere contenute nel libro delle istruzioni contenuto nelle nostre cellule quanto soprattutto nella bacheca che contiene questo libro, che presiede alla sua consultazione e che traduce le informazioni in esso contenute. Un’alterazione insomma profonda, complessa ma dalle incredibili prospettive di cura in quanto la cura che si studia non prevede la distruzione del tumore stesso quanto piuttosto un rese del programma e la reinstallazione

“Con tecnologie avanzate abbiamo cercato di individuare fattori e proteine fondamentali per la sopravvivenza delle cellule leucemiche con una tecnologia particolare di sequenziamentyo genico”. L’alterazione riguarda anche la cromatina e non solo il Dna. L’impatto della patologia deriva dalla formatridimensionale del Dna e non solo dalla sua sequenza. Ci sono regioni alterate e non solo sequenze alterate che cambiano il modo in cui il Dna si dispone nello spazio,. Una zona sequestrata facilita i impedisce l’accesso alle polimerasi. Quindi ci sono nuovi fattori che possono regolare il rimodernamento della cromatina e che interferiscono conta struttura tridimensionale. Diversi fattori di Cbx2sono degli interpreti che riconoscono sulla cromatina alcune proteine (istoni) e che possono innescare o meno la sintesi di una proteina.

Nelle leucemie mieloide acute, in maniera piuttosto complessa, si ravvisa una alterazione della sintesi di una proteina in un groviglio alterazioni per cui anche una sola proteina alterata finisce con l’alterare una pletora di eventi. Alcune di queste proteine alterate con un complesso meccanismo interferiscono non con una reazione chimica ma con la struttura corretta che il Dna dovrebbe avere nello spazio. Si può agire con sostanze che diventeranno farmaci per riprogrammare oppure si può cercare con altri fattori di ridurre l’espressione di questa proteina. Non in tutti i tumori questo meccanismo è attivo. Le Leucemie mieloidi acute, oggi poco curabili, ma anche molti tumori solidi, potrebbero beneficiare di queste strategie terapeutiche che agiscono nella correzione degli errori di interpretazione dei messaggi portati dalla molecola Dna.
Una ricerca che non ha solo il merito di indicare una promettente strada di cura ma che sposta l’asse della ricerca oncologica sul concetto di riprogrammazione cellulare.

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