Nuova forza al dibattito sull’utilità e il ruolo dei farmaci anti-infiammatori nella gestione del COVID-19 a domicilio. Questo è quanto emerge da una review italiana pubblicata su Lancet Infectious Diseases, che dimostra l’associazione tra assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e riduzione pari al 90% dei ricoveri in ospedale dei pazienti affetti da Covid-19 trattati a domicilio. In questo scenario, i medici di medicina generale (mmg), i primi operatori sanitari con i quali i pazienti in genere si confrontano, hanno un ruolo centrale soprattutto per valutare con attenzione tutti i pro e i contro dell’uso di tali terapie nei pazienti con l’infezione e basarsi su solidi dati scientifici per un utilizzo corretto.
“Nel corso di questi due anni di pandemia, i vaccini hanno senza dubbio contribuito a ridurre il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e a proteggere da forme gravi di COVID-19, ma per ridurre ulteriormente i casi gravi, il sovraffollamento degli ospedali e i costi del trattamento ci si è anche concentrati sul ruolo dei medici di base e su come possano trattare inizialmente i pazienti con sintomi lievi-moderati a domicilio” scrivono gli esperti coordinati da Giuseppe Remuzzi, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, IRCCS, di Bergamo. Nella review, Remuzzi e colleghi hanno analizzato gli studi finora pubblicati sugli effetti degli anti-infiammatori in pazienti con sintomi iniziali lievi-moderati dopo infezione da SARS-CoV-2, descrivendo anche il razionale dietro la raccomandazione di tali farmaci e concludendo con raccomandazioni all’uso.
I Risultati dello Studio
Tra le possibili opzioni a disposizione dei mmg ci sono appunto gli anti-infiammatori, farmaci comunemente utilizzati, facilmente reperibili a costi contenuti e, sulla base dei loro meccanismi d’azione, potenzialmente efficaci nel contrastare le prime conseguenze dell’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, questi farmaci potrebbero rappresentare un approccio vincente anche nei paesi a basso reddito, nei quali manca in molti casi la disponibilità di altri trattamenti efficaci ma costosi, come gli antivirali o gli anticorpi monoclonali.
“Dal momento che i sintomi lievi-moderati di potrebbero riflettere un’eccessiva risposta infiammatoria sottostante all’infezione virale, l’uso di farmaci anti-infiammatori a domicilio nelle fasi iniziali di malattia sembra essere una valida opzione terapeutica, eppure il dibattito sulla gestione del COVID-19 con questi farmaci è ancora acceso” affermano Remuzzi e colleghi.
Il razionale alla base dell’utilizzo di terapie anti-infiammatorie precoci pertanto è piuttosto solido. “I dati disponibili evidenziano il ruolo cruciale della deregolazione della risposta immune innata e adattativa e della risposta iper-infiammatoria ad essa associata nell’inizio e nell’esacerbazione del COVID-19” scrivono gli esperti, mettendo in luce l’importanza di un intervento rapido e la possibilità di utilizzare i farmaci anti-infiammatori già disponibili per colpire il bersaglio scelto, ovvero i processi infiammatori alla base dei sintomi.
Nella review gli autori passano in rassegna l’efficacia dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e dei corticosteroidi, senza trascurare i principali effetti collaterali e alle controindicazioni di cui i medici di medicina generale devono tenere conto.
Sin dall’inizio della pandemia sono sorti dubbi sull’uso dei FANS, legati al sospetto che alcuni di questi farmaci (in particolare ibuprofene) potessero aumentare la suscettibilità all’infezione ed aggravare i sintomi della malattia. I dati riportati da Remuzzi e colleghi sono però rassicuranti da questo punto di vista. “Sono sempre più numerose le prove che confermano che l’uso di FANS non aumenta la suscettibilità a infezione da SARS-CoV-2 e non peggiora gli esiti di malattia” scrivono. A sostegno di tale affermazione, gli autori citano diversi studi e ricordano che recenti studi in vitro suggeriscono una potenziale attività antivirale di alcuni FANS che potrebbero contribuire alla loro efficacia contro COIVD-19. Per esempio, da studi in silico su tessuti da modelli animali emerge che naprossene, nimesulide, diclofenac, meloxicam e piroxicam riducono l’espressione di ACE2; altri studi mostrano che alte concentrazioni di ibuprofene e flurbiprofene riducono la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro.
La Scelta dei FANS da utilizzare
Passando dai modelli sperimentali ai pazienti, numerosi studi condotti su studi su pazienti ricoverati in ospedale hanno mostrato l’importanza dell’inibizione di COX-2 nel miglioramento degli esiti di pazienti con COVID-19. “I FANS inibiscono sia COX-1 che COX-2, ma alcuni di essi sono inibitori relativamente selettivi di COX-2” scrivono Remuzzi e colleghi, descrivendo in prima battuta i risultati positivi ottenuti con l’inibitore di COX-2 celecoxib. “Esiste una sostanziale sovrapposizione nella selettività per COX-2 tra inibitori di COX-2 come celecoxib e alcuni FANS tradizionali come nimesulide. Questo rappresenta il razionale per raccomandare tali farmaci per il trattamento inziale dei pazienti a domicilio, in assenza di controindicazioni.
Un protocollo proposto in precedenza dagli stessi autori e che prevedeva l’uso precoce di FANS a domicilio in pazienti con sintomi lievi e moderati ha confermato l’efficacia di questa classe di farmaci (in particolare inibitori relativamente selettivi di COX-2), portando a una riduzione superiore al 90% nel numero di giorni di ricovero in ospedale e nei relativi costi grazie al trattamento.
Meno chiari i risultati per altri FANS come ibuprofene e diclofenac, più convincenti invece quelli per indometacina, che ha mostrato in vitro un potente effetto antivirale contro SARS-CoV-2 e riduce la produzione di IL-6, una citochina che aumenta nel corso di COVID-19.
Ultima, ma non certo per importanza, l’aspirina, studiata in particolare per il suo ruolo protettivo nei confronti di eventi trombotici in pazienti ricoverati.
I Rischi da non sottovalutare
Se in linea generale l’utilizzo di FANS si rivela utile nella gestione domiciliare delle forme lievi e moderate di COVID-19, il medico di medicina generale deve sempre tenere conto di alcune interazioni e controindicazioni in specifiche popolazioni di pazienti. Per esempio, rispetto a placebo, l’uso di FANS potrebbe portare a un incremento del rischio di eventi cardiovascolari; l’uso di nimesulide è stato associato a epatotossicità e i trattamenti a lungo termine con FANS potrebbero causare nefrotossicità, soprattutto nei pazienti anziani.
Al fine di evitare i rischi:
- Tenere conto delle eventuali interazioni tra farmaci, soprattutto in pazienti con COVID-19 che hanno iniziato alcune terapie antivirali (valutare sempre i pathway metabolici dei FANS, es. il coinvolgimento del citocromo 3A4).
- Il trattamento con FANS in pazienti over-65 naive a questi farmaci dovrebbe durare il minimo indispensabile, sempre con grande attenzione all’idratazione.
- I FANS possono essere prescritti alle donne in gravidanza, ma solo nei primi mesi di gestazione e secondo quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche di prodotto.
- Celecoxib, ibuprofene e nimesulide dovrebbero essere evitati in soggetti di età inferiore a 12anni.
- L’uso di aspirina deve avvenire dietro prescrizione del medico di famiglia e secondo le dosi prescritte.
I Farmaci Corticosteroidi
Anche i corticosteroidi (o cortisonici), una seconda categoria di farmaci anti-infiammatori ampiamente disponibile, possono avere un ruolo nella gestione domiciliare dei casi di COVID-19 lievi e moderati. La loro azione anti-infiammatoria si basa soprattutto sulla inibizione del pathway di NF-κB e la somministrazione può modulare direttamente la funzione endoteliale con esiti differenti a seconda dell’ambiente infiammatorio presente. In condizioni fisiologiche i corticosteroidi compromettono la funzione endoteliale, mentre in presenza di infiammazione proteggono l’organismo dalle disfunzioni cellulari legate ai processi infiammatori. “Le tempistiche di utilizzo e il microambiente infiammatorio sembrano quindi fondamentali per determinare la risposta a questi farmaci” scrivono Remuzzi e colleghi.
Inizialmente l’utilizzo di corticosteroidi sistemici è stato scoraggiato in pazienti con COVID-19 a causa del potenziale incremento del rischio di infezioni legate a tale trattamento, ma in seguito l’Organizzazione Mondiale della Sanità ne ha raccomandato l’uso in pazienti con malattia grave. “L’immunosoppressione causata dai corticosteroidi può essere in effetti utile nelle fasi tardive dell’infezione grave, ma potrebbe risultare dannosa nelle fasi iniziali, andando a indebolire la risposta antivirale” commentano i ricercatori.
“Servono ulteriori studi per definire la migliore tempistica di utilizzo di questi farmaci per via sistemica nella gestione del COVID-19. Inoltre, i dati sull’effetto dell’utilizzo cronico di corticosteoridi non sono del tutto chiari e, per quanto riguarda i corticosteroidi inalatori, mancano dati sull’efficacia del trattamento in pazienti COVID-19” aggiungono.
Le Raccomandazioni per il trattamento precoce di pazienti non ricoverati
Le Raccomandazioni per il trattamento precoce di pazienti non ricoverati si basano su tre pilastri:
- Intervenire a domicilio non appena si presentano i primi sintomi;
- Iniziare la terapia il prima possibile dopo aver contattato il medico di base (e senza aspettare il risultato del tampone);
- Utilizzare FANS, in particolare inibitori relativamente selettivi di COX-2.
Il Protocollo in sintesi:
- Paziente asintomatico: nessun trattamento.
- Sintomi iniziali (febbre, mal di gola, mal di testa): iniziare terapia con FANS (privilegiare celecoxib [400 + 200 mg il primo giorno, e fino a un massimo di 400 mg/die] e nimesulide [100 mg due volte al giorno]).
- Sintomi lievi moderati: continuare terapia con FANS per 3-4 giorni. Se i sintomi persistono dopo 8-10 giorni di trattamento con FANS o se la saturazione di ossigeno <94-92%, interrompere i FANS e iniziare una terapia con desametasone (8 mg per 3 giorni, poi 4 mg per altri 3 giorni e poi 2 mg per 3 giorni. La durata del trattamento dipende dall’evoluzione di malattia)
- Sintomi gravi (Modified Early Warning Score*³5): ricovero immediate in ospedale.
“Aspirina e ibuprofene sono alternative a celecoxib e nimesulide nel caso questi ultimi non fossero disponibili o in presenza di segni di tossicità o controindicazioni al loro utilizzo” precisano gli autori. “I nostri studi e altri studi osservazionali disponibili indicano che la terapia anti-infiammatoria, in particolare quella basata su FANS è cruciale per la gestione a domicilio dei pazienti con sintomi precoci di COVID-19” concludono.
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